心肌细胞的独特结构 2020-10-23 16:31点击次数：43713
关键词心肌细胞心律失常动作电位
心肌细胞（myocardiocytes, cardiomyocytes）是组成心肌的细胞。心肌细胞交织成束构成心肌。
作为心脏的主要细胞类型，心肌细胞主要参与心脏的收缩功能，使血液泵入全身。在人类和许多其他动物身上，心肌细胞是第一个分化的细胞，因此心脏是胎儿发育中最早形成的器官之一。例如，在老鼠的胚胎中，心肌的前体细胞在受精 6 天后开始发育。
心肌细胞虽然是肌肉细胞，但与骨骼肌、平滑肌等肌肉细胞有很多不同点（图 1）。与骨骼肌一样，由于肌动蛋白和肌球蛋白细丝平行排列，从每个心肌细胞的末端延伸到另一端，因此心肌也有窄的暗带和亮带。然而，与骨骼肌细胞相比，心肌细胞更窄、更短，宽约 25µm，长约 100µm。心肌细胞通常是分枝的，包含一个细胞核但有许多线粒体，它们提供收缩所需的能量。
图1. 心肌与骨骼肌、平滑肌
心肌细胞不知疲倦的收缩和舒张，以确保血液在全身的正常循环。心肌细胞强大的抗疲劳能力是因其特殊的结构组件实现的，包括：
➢ 呈细长的圆柱形，有横纹；
➢ 一般只有一个细胞核（骨骼肌纤维为多核细胞）；
➢ 有收缩蛋白；
➢ 心肌细胞通过闰盘相互连接。
图2. 心肌细胞的结构组件
1. 基膜（Basement Membrane）
心肌细胞基膜是将细胞内部分与细胞外环境分开的边界。它由层粘蛋白（laminin）和纤连蛋白（fibronectin）、IV 型胶原和蛋白多糖组成，总厚度约为 50 nm。
基膜主要由两层组成，包括致密层（lamina densa）和透明层（lamina lucida）。通过提供与细胞外环境连续性的接口，基膜有助于捕获钙等离子，并充当各种大分子交换的屏障。
图3. 肌膜及其分子组成
2. 肌膜（Sarcolemma）
肌膜（即肌细胞膜）是一种特殊结构，也是细胞的外层。肌膜由胶原（collagen）、糖萼（ glycocalyx）和质膜（plasmalemma）组成。肌膜为脂质双层，控制进入细胞的分子类型，即脂质双层的选择性渗透。
肌膜也是闰盘(intercalated disks)和心肌横管（T-tubule）系统的一部分。它通过特殊的闰盘（心肌细胞相连处细胞膜特化，凹凸相连，形状呈阶梯状，称闰盘）作为心肌细胞之间的机械连接。此外，它还通过横管（肌膜内陷到心肌细胞质中形成的横行的小管）参与兴奋和收缩耦合。肌膜、闰盘和横管统称为外膜系统。
(1) 闰盘：闰盘是心肌的一个突出特征，位于相邻心肌细胞之间的不规则间隔的暗带。从力学角度看，闰盘是使收缩力从一个心肌细胞传递到另一个心肌细胞的结构实体。这使得心脏能够作为一个单一的功能器官工作。相比之下，骨骼肌由多核肌纤维组成，没有闰盘。
闰盘内存在不同的连接复合体。这些连接对心脏组织的粘附完整性、形态发生、分化和维持至关重要。在闰盘中，细胞间粘附分子、缝隙连接和电压门控钠通道复合物形成大分子复合物，这些复合物特异性地相互作用以维持心脏结构和心肌细胞的同步性。闰盘由 3 个主要的连接复合体组成：桥粒（Desmosome）、粘着连接和缝隙连接（图 4）。缝隙连接是相邻细胞间化学和电耦合的基础，而桥粒和粘着连接则构成心肌细胞间的机械性连接。因此，粘着连接将闰盘连接到肌动蛋白细胞骨架上，桥粒附着在中间丝（因其直径介于肌粗丝和细丝之间，故称为 中间纤维（intermediate filament）上。
图4. 闰盘的结构
① 桥粒：桥粒也是肌膜的一部分，但与缝隙连接不同，桥粒将心肌细胞末端锚定在一起，防止心肌细胞在收缩过程中分离。桥粒因其高度粘附，能够将细胞连接在一起，因此能够承受机械应力，并对螯合剂有抵抗力。
桥粒由一个对称的蛋白质复合物组成，每一端都位于一对相邻细胞的细胞质中，将细胞骨架中的中间丝锚定在细胞表面。中间连接细胞质膜之间的细胞间隙。桥粒不仅是重要的结构和粘附复合物，还在发育和伤口愈合过程中的组织形态产生重要作用。为此，构成桥粒的蛋白质通常从大分子复合体中分离出来，转移到其他亚细胞区参与各种信号通路。桥粒的分布和结构与巩固组织以承受持续机械应力密切相关，因此在脊椎动物的进化过程中，桥粒的分布和结构是高度保守的。
图5. 桥粒的分子组成
如图 5 所示，跨膜桥粒钙粘蛋白（desmosomal cadherins）、桥粒粘蛋白（desmoglein，DSG）和桥粒蛋白（desmocollin，DSC）结合连接桥粒斑珠蛋白（Junction plakoglobin，JUP）和 plakophilin（PKP），进而锚定 plakin 家族成员 desmoplakin（DSP）。胞质斑块通过这些
蛋白质之间的横向相互作用进一步稳定，将中间丝细胞骨架锚定在桥粒上（图 5）。桥粒成分的突变是多种心肌病的基础，包括心律失常综合征和心肌疾病。
② 粘附连接：粘附连接通过连接肌动蛋白细胞骨架来提供心肌细胞的强大机械连接，肌动蛋白细胞骨架为心脏提供统一的机械强度。当心脏扩张和收缩时，它们将细胞紧密地结合在一起。粘附连接也是附着肌原纤维的锚定点，使收缩力从一个细胞传递到另一个细胞。
粘附连接由钙粘蛋白（cadherin）和连环蛋白（catenin）构成。在心肌细胞中，N-钙粘蛋白是主要的钙粘蛋白。钙粘蛋白是一种跨膜蛋白，在 0.2–0.5μm 的距离内以同向方式将相邻细胞压缩在一起。跨膜钙粘蛋白与细胞溶质中的 α-，β-，γ-（plakoglobin）和 p120 等连环蛋白形成复合物，从而与肌动蛋白细胞骨架连接（图 6）。
图6. 粘附连接模式
③ 缝隙连接（Gap junction）：缝隙连接介导相邻细胞间的直接通讯。这些细胞间通道连接相邻细胞的细胞质，使各种化合物（如代谢物、水和离子）被动扩散，分子量可达1000 Da。因此，它们保证了细胞之间的电和代谢通讯。缝隙连接几乎存在于全身几乎所有的组织和细胞中。心肌的缝隙连接确保电脉冲的适当传播，从而触发心肌细胞有序和协调收缩。缝隙连接通道由 12 种连接蛋白（connexin proteins）组成，其中 6 种由每个细胞提供。
六个连接蛋白亚单位在质膜上形成一个类似六角形的半通道，称为连接子（connexon）。一个连接子与细胞间隙中的另一个连接子对接，形成一个完整的缝隙连接通道。间隙连接处相邻细胞之间的细胞间隙为 3.5 nm（图 7）。连接蛋白形成一组大的高度相关的蛋白家族，在心室肌中最重要的连接蛋白亚型是连接蛋白 43（Cx43）。
图7. 缝隙连接
*肌膜中脂质双层的存在使其成为扩散的屏障。
*肌膜上的膜蛋白充当泵、受体和调节离子运动的通道。因此，肌膜积极参与细胞的收缩过程。
*在心肌细胞膜上也发现了许多受体。包括 α、毒蕈碱和内皮素受体系统。
(2) T 管（T-tubule）：在包括心肌细胞在内的肌肉细胞中，肌膜（即质膜）形成深部内陷，称为 T 管（横管）（图 8）。这些内陷使膜的去极化迅速渗透到细胞内部。在没有 T 管的细胞中，钙离子波从细胞的外围向中心传播。然而，T 管使电流能够同时传递到细胞的核心，这意味着在所有肌节附近同时触发 SR-Ca2+释放，从而产生更大的瞬时力。T 管还限制了细胞外液的扩散，形成了一个离子的微区，其浓度比较宽的细胞外间隙相对稳定。这可能是防止细胞外液快速变化对钙诱导的钙释放产生不利影响的机制。
图8. T 管
3. 肌节（Sarcomeres）（收缩蛋白和细胞骨架蛋白）
心肌细胞的主要功能与心脏收缩有关。为此，心肌细胞配备有包含肌丝(Myofilament)的肌原纤维束，占心肌细胞体积的 45%至 60%（图 9）。肌原纤维由不同的重复单位组成，称为肌节。肌节代表心肌细胞的基本收缩单位，被定义为两条 Z 线之间的肌丝结构区域。
在人的心脏中，Z 线之间的距离在 1.6-2.2μm 之间。 肌节使心肌呈现条纹状外观，是构成肌原纤维的重复部分。肌节由粗肌丝(thick filament )
和细肌丝(thin filament )组成。
图9. 肌节
(1) 粗肌丝：直径约 15nm，由肌球蛋白(myosin）组成，肌球蛋白是一种分子量约为 470 kDa的蛋白质。每根粗肌丝大约有 300 个肌球蛋白分子。每个肌球蛋白包含两个头部，这是肌球蛋白 ATP 酶的位置，水解肌动蛋白和肌球蛋白跨桥形成所需的 ATP。利用从 ATP获得的能量，肌球蛋白的头部与肌动蛋白结合，导致肌肉收缩（图 10）。在细胞中，肌球蛋白是产生肌肉收缩的一组重要的运动蛋白。在心肌细胞中，肌球蛋II(myosin II)负责肌肉的收缩，使血液能够泵入全身。
(2) 细肌丝：直径约 7nm，由构成调节蛋白复合物的蛋白质组成：肌动蛋白(actin)、肌球蛋白和肌钙蛋白（图 10）。肌动蛋白是由一条多肽链构成的球形分子，又称球状肌动蛋白(globular actin, G-actin)。肌动蛋白排列成一系列重复单位，形成两股 α 螺旋。肌动蛋白链之间的叉指状蛋白被称为原肌球蛋白。每个原肌球蛋白有 6-7 个肌动蛋白分子。肌钙蛋白复合物以一定的间隔附着在肌球蛋白上，它由三个亚单位组成：肌钙蛋白-T
（TN-T，它附着在肌球蛋白上)，肌钙蛋白 C（TN-C，在兴奋-收缩耦合过程中作为 Ca2+的结合位点，每 TN-C 可结合 4 个 Ca2+），以及抑制肌球蛋白结合的肌钙蛋白-I（TN-I），位于肌动蛋白上。肌钙蛋白位于肌动蛋白丝之间的凹槽中，而肌球蛋白则覆盖肌动蛋白与肌球蛋白结合的部位。因此，它们各自的作用控制肌球蛋白与肌动蛋白的结合，从而控制心肌的收缩和舒张。
图10. 粗、细肌丝的分子组成
(3) 心肌细胞的带状特征：粗、细肌丝的排列使心脏收缩成为可能，并使心肌细胞具有图11 所示的特征性带状图案：
Z 线：肌节是指两个相邻的 Z 线之间的一段。在横纹肌的电子显微照片中，Z 线（来自德语的“Zwischenscheibe”，I 带之间的圆盘）呈现为一系列的暗线。
I 带：围绕 Z 线的是 I 带的区域（对于同向性 isotropic）。I 带是细丝区，不被粗细丝叠加。
A 带：在 I 带之后是 A 带（各向异性 anisotropic）。因其在偏光显微镜下的特性而得名。A带包含单个粗肌丝的整个长度。
H 带：在 A 带内是一个更苍白的区域，叫做 H 带（来自德语的“heller”，更亮）。因其在偏光显微镜下较亮的外观而得名。H 带是粗纤维的区域，不被细纤维重叠。
M 线：H 区内有一条由细胞骨架的交叉连接元素组成的细 M 线（来自德语的“Mittelscheibe”，肌节中间的圆盘）。
图11. 心肌细胞的带状特征
4. 心肌细胞的线粒体形态与能量代谢：线粒体被描述为“细胞的动力”，因为它们产生细胞所需的大部分三磷酸腺苷（ATP）。线粒体由执行特殊功能的小室组成，包括外膜、膜间间隙、内膜、嵴和基质（图 12）。
图12. 线粒体结构
在大多数类型的细胞中，线粒体根据细胞的能量需要和代谢条件来调整它们的形态和位置。在心肌细胞中，线粒体形态、位置和功能之间的关系似乎并不那么依赖于细胞能量需求，而是取决于细胞环境和结构的限制——大量的肌丝含有坚硬的细胞骨架和密集的线粒体网络。此外，它们之间不同细胞器的排列对心肌细胞功能至关重要，因此必须有效地控制线粒体的形态。与其他细胞类型相比，成年心肌细胞线粒体的嵴密度最高。然而，心肌细胞内存在不同类型的线粒体，其形态特征通常根据其位置而定：肌纤维间线粒体、浆膜下线粒体和核周线粒体。
(1) 肌原纤维间质线粒体在一排排收缩蛋白之间严格有序排列，通过重复排列的 T 管相互隔离，并与肌原纤维和肌浆网密切接触。它们主要用于肌球蛋白和 SR-ATP 酶的能量供应。肌间纤维呈伸长状，每个肌节通常有一个线粒体。它们的长度为 1.5～2.0μm，嵴结构也呈弯曲状。
(2) 膜下线粒体的组织化程度较低，可能主要参与离子稳态等其他作用。它们位于肌膜下，长度变化较大（0.4-3.0μm），具有紧密排列的嵴。
(3) 核周线粒体呈团状排列，可能参与转录和翻译过程。线粒体多呈球形，长度在 0.8～1.4μm 之间，线粒体内有发达的弧形嵴，基质面积较小。
当血液被泵入全身时，心肌不断收缩和舒张。这需要高水平的能量，因为这些肌肉不像其他类型的肌肉那样休息。考虑到心肌细胞功能需求的能量，成年心肌细胞含有大量的线粒体，这些线粒体至少占细胞体积的 30%。成年心肌细胞通过线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）来满足 90%以上的能量需求。在正常生理条件下，脂肪酸的氧化作用优于其他营养物质的氧化。在应激期间，心肌细胞可以通过氧化葡萄糖、乳酸、氨基酸和酮体来获得能量。事实上，在不同的生理和病理生理条件下，它们的代谢适应底物利用率的能力对它们的收缩平衡至关重要。胎儿心肌细胞在心脏发育过程中的增殖特点是糖酵解和乳酸生成率高。只有<15%的 ATP 是由脂肪酸 β-氧化途径产生的。
5. 总结
心肌细胞的独特结构特征使心脏具有特殊收缩功能。心脏中的其他细胞（主要包括成纤维细胞、内皮细胞、瓣膜细胞、心外膜细胞、平滑肌细胞以及各种免疫细胞）和细胞器（包括 α-微管蛋白（Alpha tubulins）、β-微管蛋白（Beta tubulins）、内质网（Endoplasmic reticulum）、核（Nucleus）、高尔基体（Golgi Apparatus））也是重要的，它们共同作用以便获得协调的心脏收缩，以适应器官的生理需要。
参考文献：
（1）https://www.jtcvs.org/article/S0022-5223(99)70233-3/fulltext#secd2618077e65
（2）https://www.microscopemaster.com/cardiomyocytes.html
（3）http://www.cardio-research.com/cardiomyocytes
（4）Cui Y, Zheng Y, Liu X, et al. Single-Cell Transcriptome Analysis Maps the Developmental Track of the Human Heart. Cell Rep. 2019;26(7):1934-1950.e5. doi:10.1016/j.celrep.2019.01.079
作者：欧贤红
图片：来源于网络
本文发布于微信公众号：心肌电生理
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